PD-1H——狼瘡的發(fā)病機理和進展的關鍵因子

免疫系統(tǒng)具有一系列調(diào)節(jié)因子，旨在防止它攻擊宿主自身的組織，然而，當免疫系統(tǒng)中錯綜復雜的制衡受到破壞時，自身免疫性疾病就會產(chǎn)生。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和皮膚盤狀紅斑狼瘡（DLE）是自身免疫性疾病，它們的特征是對自身蛋白產(chǎn)生不適當?shù)拿庖叻磻菦Q定疾病發(fā)病機理和進展的關鍵因素在很大程度上仍是未知的。

在過去的十年中，科學家們已發(fā)現(xiàn)阻斷免疫系統(tǒng)的關鍵調(diào)節(jié)因子有助于激活身體對多種形式癌癥的天然防御能力，從而開啟了癌癥免疫療法的新時代。比如，免疫檢查點阻斷藥物（也稱為免疫檢查點抑制劑）通過阻斷T細胞表面上的免疫檢查點PD-1或CTLA-4來對癌癥發(fā)起免疫攻擊，可有效地治療很多癌癥。

如今，在一項新的研究中，來自美國耶魯大學的研究人員通過基因敲除培育出缺乏免疫抑制性受體PD-1H（也稱為VISTA或B7-H5）的BALB/c小鼠，并且發(fā)現(xiàn)這些PD-1H敲除小鼠會產(chǎn)生類似于人類兩種狼瘡形式---系統(tǒng)性狼瘡和皮膚狼瘡---的全身性自身免疫性疾病和皮膚自身免疫性疾病，并且更易受降植烷（pristane）誘導的自身免疫的影響。在系統(tǒng)性狼瘡中，免疫系統(tǒng)攻擊多種器官，而皮膚型狼瘡的典型特征為明顯的皮膚畸形。

這些發(fā)現(xiàn)表明PD-1H功能受損會引起對皮膚和器官的破壞性免疫系統(tǒng)攻擊，這正是自身免疫性疾病狼瘡的典型特征。此外，這些PD-1H敲除小鼠的皮膚狼瘡病灶聚集著漿細胞樣樹突細胞（pDC），這與人皮膚盤狀紅斑狼瘡中的情形相類似。

PD-1H分子明顯地參與抑制狼瘡，但是它似乎具有選擇性，這是因為它在其他幾種自身免疫性疾病中沒有相同的作用。PD-1H在分子上是更常見的PD-1分子的同源物，而且PD-1也有助于抑制免疫系統(tǒng)反應。陳列平教授是鑒定和開發(fā)PD-1抑制劑的xian驅，這些抑制劑可激活T細胞來攻擊多種類型的癌癥。

這些發(fā)現(xiàn)表明在狼瘡患者中，PD-1H的功能至關重要。當它的功能受損時，這些患者很容易受到免疫系統(tǒng)對皮膚和多種器官的攻擊。

通過使用質譜流式細胞技術（mass cytometry），陳列平教授及其團隊鑒定出促炎性中性粒細胞是缺乏PD-1H的小鼠體內(nèi)皮膚狼瘡病灶中至關重要的早期免疫浸潤細胞。他們還發(fā)現(xiàn)，PD-1H在人類系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮膚盤狀紅斑狼瘡病灶和MRL/lpr狼瘡小鼠模型的皮膚狼瘡病灶中的免疫細胞表面上高度表達。向MRL/lpr狼瘡小鼠給予激活PD-1H的單抗可減少皮膚癥狀和包括自身抗體、炎性細胞因子和趨化因子在內(nèi)的某些自身免疫性標志物，并且降低免疫細胞增殖。

此外，T細胞和骨髓細胞（包括中性粒細胞和pDC）表面上的PD-1H均可以傳遞抑制信號，從到導致T細胞和骨髓細胞的活化和功能下降，因此這就表明PD-1H是T細胞和骨髓細胞表面上的抑制性受體。

根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，研究人員認為PD-1H是狼瘡的發(fā)病機理和進展的關鍵因子，而PD-1H激活可能恢復狼瘡患者體內(nèi)的免疫平衡，因而潛在有效地治療系統(tǒng)性狼瘡和皮膚性狼瘡。

這些研究人員說，這些研究結果有助于解釋狼瘡的起源，并提出科學家們可能能夠恢復這種功能損傷的調(diào)節(jié)因子的功能的新方法，并為治療狼瘡提供急需的新療法。

當前針對狼瘡患者的治療選擇非常有限，但是這些新發(fā)現(xiàn)提示著一種稱為蛋白融合的方法可能會模擬PD-1H，并有助于控制免疫系統(tǒng)和抵抗這種疾病。